Các dấu ấn sinh học để dự đoán khả năng đáp ứng với liệu pháp TIL

Tính không đồng nhất về kháng nguyên và khả năng di chuyển vào khối u là những đặc tính giúp TIL nhận được sự quan tâm lớn trong điều trị các bệnh ung thư u đặc. Tuy nhiên, việc xác định các dấu ấn sinh học quan trọng để lựa chọn bệnh nhân tối ưu là một trong những thách thức để triển khai hiệu quả phương pháp này vào thực hành lâm sàng. Tác giả Svane và các cộng sự đã cung cấp một đánh giá toàn diện về những hiểu biết hiện tại về các yếu tố dự báo phản ứng với liệu pháp TIL, chủ yếu dựa trên các tài liệu công bố về ung thư hắc tố, bài viết được công bố năm 2024 trên Journal for ImmunoTherapy of Cancer.

1. Các dấu ấn sinh học liên quan đến khối u

- Mật độ đột biến khối u (Tumor Mutational Burden – TMB): TMB được định nghĩa là số lượng đột biến không di truyền trên một triệu đơn vị cơ sở của trình tự gen được nghiên cứu. TMB cao hơn có tương quan với thời gian sống không bệnh tiến triển (progression-free survival – PFS), thời gian sống tổng thể (overall survival – OS) và khả năng đáp ứng cao hơn ở các bệnh nhân ung thư.

- Số lượng tân kháng nguyên (neoantigen): Tân kháng nguyên là một protein lạ không hiện diện trong bất kỳ mô/cơ quan bình thường nào của cơ thể. Lượng tân kháng nguyên có tương quan mạnh mẽ với TMB, và số lượng tân kháng nguyên cao có liên quan với thời gian sống tổng thể (OS) và tỷ lệ đáp ứng khách quan (objective response rate – ORR) cao hơn ở các nhóm bệnh nhân ung thư.

- Sự biểu hiện gen: Sự tăng cường biểu hiện các gen đáp ứng miễn dịch (IFN-γ, các gen trình diện kháng nguyên phụ thuộc MHC-I) liên quan đến lợi ích lâm sàng, ngược lại sự tăng cường biểu hiện các gen chu trình tế bào và tăng sinh liên quan đến đáp ứng kém với TIL. Các đột biến gen cốt lõi trong quá trình hình thành khối u (BRAF, BRCA2, mất CDKN2A,…) không liên quan đến kết quả điều trị TIL.

2. Các dấu ấn sinh học liên quan đến bệnh nhân

- Đặc điểm lâm sàng cơ bản: Bệnh nhân nữ giới dường như có tiên lượng kém hơn khi sử dụng liệu pháp TIL, trong khi các yếu tố như tuổi tác hay tần suất HLA-A0201 không liên quan đến khả năng đáp ứng.

- Nồng độ lactate dehydrogenase (LDH) trong huyết thanh và gánh nặng bệnh tật: LDH cao thường tương quan mạnh với khả năng sống thêm tổng thể (OS) và khả năng đáp ứng kém hơn ở các bệnh nhân. Gánh nặng bệnh tật cũng là một yếu tố tiêu cực, khi những bệnh nhân di căn gan và não thường nhận được lợi ích lâm sàng kém hơn.

- Các liệu pháp điều trị toàn thân trước đó: Các bệnh nhân ung thư hắc tố đã kháng các thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch (PD-1, CTL-4) hoặc điều trị đích đột biến BRAF V600 nhìn chung đáp ứng với liệu pháp TIL kém hơn so với những bệnh nhân chưa dùng các loại thuốc này. Số liệu trình điều trị ung thư trước TIL càng nhiều thì càng dẫn đến những tác động tiêu cực lớn hơn.

- Các yếu tố cơ bản trong hệ tuần hoàn: Nồng độ IL-9 cao và TL-6, IL-8, TL-10, TNF-1 thấp sau truyền TIL có liên quan đến khả năng đáp ứng tốt hơn, thời gian sống thêm không bệnh tiến triển (PFS) cao hơn. Tỷ lệ bạch cầu trung tính/bạch cầu lympho trung bình thấp hơn đáng kể ở nhữn người đáp ứng với liệu pháp TIL.

- Phản ứng tự miễn sau khi truyền: Phản ứng tự miễn, bao gồm bệnh bạch tạng và viêm màng bồ đào, chỉ được quan sát thấy ở những người đáp ứng lâm sàng trong thử nghiệm giai đoạn I/II, tuy nhiên các trường hợp này hiếm gặp.

3. Các dấu hiệu sinh học liên quan đến điều trị và liệu pháp TIL

- Chuẩn bị trước truyền: Vị trí mô phẫu thuật để phân lập TIL có ảnh hưởng đến điều trị, ví dụ các vị trí có nguy cơ nhiễm khuẩn cao (tổn thương da, ruột, vết loét) nên tránh, hay phân lập TIL từ cơ quan lympho thứ cấp (lá lách, ruột) thường được tập hợp tế bào trong đó các tế bào lympho không phản ứng với khối u chiếm ưu thế trong sản phẩm, các hạch bạch huyết hoặc khối u ngoại vi gần mạch máu nên được ưu tiên. Thời gian nuôi cấy tế bào cũng cần lưu ý, thời gian càng lâu càng làm cản trở chức năng của TIL. Quá trình chuẩn bị bệnh nhân cũng đóng vai trò quan trọng, trong đó nhất thiết cần làm suy giảm tế bào lympho của bệnh nhân trước khi truyền.

- Sản phẩm TIL: Lượng TIL và tế bào CD8+ cao có tương quan với tỷ lệ đáp ứng với liệu pháp. Mặc dù tế bào CD4+ cũng có tác dụng chống u, nhưng tỷ lệ CD8:CD4 cao cũng tương quan với hoạt động kháng u tốt hơn, ngược lại so với tỷ lệ tế bào γδT so với αβT. Sự biểu hiện các gen cũng là những yếu tố quan trọng, như các gen mã hóa điểm kiểm soát miễn dịch, các phân tử ức chế miễn dịch, chất làm suy yếu tế bào B và T,…

- Sau truyền: IL-2 đóng vai trò quan trọng để duy trì chức năng của TIL, nên thường được dùng với liều cao. Sự tồn tại của TIL lưu thông trong máu ngoại vi có tác động rõ ràng đến kết quả lâm sàng.

---------

TÀI LIỆU THAM KHẢO

Fernández V. A., et al. (2024). Biomarkers for response to TIL therapy: a comprehensive review. Journal for ImmunoTherapy of Cancer, 12(3), e008640. DOI: 10.1136/jitc-2023-008640 Các dấu ấn sinh học để dự đoán khả năng đáp ứng với liệu pháp TIL