Tiềm năng điều trị các bệnh thoái hóa thần kinh của tế bào gốc trung mô (MSC)

Các bệnh thoái hóa thần kinh (như Alzheimer, Parkinson, Huntington, xơ cứng cột bên teo cơ) đang tạo gánh nặng y tế rất lớn, khi dân số thế giới ngày càng già hóa. Khi các bệnh này xảy ra, quá trình tích tụ của các protein bất thường tại các vùng não nhất định sẽ kích hoạt stress oxy hóa, rối loạn chức năng ty thể và viêm thần kinh mạn tính. Hậu quả là sự suy thoái không thể đảo ngược của neuron (tế bào dẫn truyền tín hiệu thần kinh), dẫn đến mất dần các chức năng nhận thức, vận động và cảm giác. Các phương pháp điều trị hiện đại (như thuốc kháng cholinesterase cho bệnh Alzheimer, L-DOPA cho bệnh Parkinson, Tetrabenazine đối với bệnh Huntington) chỉ có tác dụng giảm nhẹ triệu chứng trong thời gian ngắn, không thể ngăn chặn hay cải thiện tổn thương thần kinh. Trong những năm gần đây, y học tái tạo với một trong những nòng cốt là tế bào gốc trung mô và các thành phần tiết của chúng đã tạo nên những thành tựu đột phá trong điều trị các bệnh lý trên.

1. Đặc tính sinh học và cơ chế tác động của tế bào gốc trung mô

Tế bào gốc trung mô (Mesenchymal Stem Cells – MSCs) là những tế bào đa tiềm năng, có thể tự tái tạo và biệt hóa thành nhiều loại tế bào khác nhau trong cơ thể. MSCs có thể được thu nhận từ nhiều mô khác nhau như tủy xương, mô mỡ, dây rốn, máu cuống rốn, tủy răng,… có thể được sử dụng tự thân (dùng MSC của chính mình) hoặc đồng loài (dùng MSC thu nhận từ người khác).

Trước đây, người ta cho rằng MSC tái tạo mô bằng cách biệt hóa trực tiếp thành tế bào đích (trong trường hợp này là các neuron bị tổn thương). Tuy nhiên, trong nhiều thử nghiệm sử dụng MSC vào y học tái tạo, kết quả cho thấy tỷ lệ biệt hóa thành công trong các mô hình bệnh lý thường rất thấp, đa phần không phát hiện được chúng trong cơ quan đích. Vì vậy, hầu hết các nhà khoa học đồng thuận rằng biệt hóa trực tiếp không phải là cơ chế chính để MSC tham gia vào sửa chữa mô.

Thay vào đó, hiệu ứng cận tiết được coi là cơ chế chính của MSCs trong y học tái tạo, đây là hình thức các tế bào tiết ra các sản phẩm để cung cấp tín hiệu cho những tế bào lân cận, kích hoạt tăng sinh tế bào, tái tổ chức khung xương tế bào, hình thành mạch máu,… Các sản phẩm cận tiết của MSCs bao gồm: (1) các chất hòa tan như cytokine kháng viêm, các yếu tố điều hòa miễn dịch, các yếu tố tăng trưởng thần kinh quan trọng (BDNF, NGF, GDNF, VEGF,…) giúp nuôi dưỡng tế bào và kích thích quá trình tự sửa chữa; (2) các thể tiết ngoại bào như exosomes hoặc vi túi, đóng vai trò như “người bưu tá” vận chuyển các RNA và protein đi qua hàng rào máu não để tương tác trực tiếp với tế bào đích mà không gây ra nguy cơ hình thành khối u hay phản ứng đào thải miễn dịch nghiêm trọng.

2. Hiệu quả của liệu pháp MSC đối với từng bệnh lý thoái hóa thần kinh chính

Bệnh Alzheimer (Alzheimer disease – AD) đặc trưng bởi sự tích tụ của các mảng bám amyloid-beta (Ab) bên ngoài tế bào, và các protein tau bị phosphoryl hóa quá mức tạo nên các đám rối bên trong tế bào, dẫn đến teo võ não và mất trí nhớ nghiêm trọng. Trong các thử nghiệm tiền lâm sàng, việc tiêm MSCs hoặc exosome từ MSCs trực tiếp vào não chuột hoặc qua đường tĩnh mạch cho thấy khả năng giảm đáng kể mảng bám amyloid-beta thông qua việc kích hoạt đại thực bào não (microglia) tăng cường thực bào, ức chế các cytokine gây viêm, cải thiện tình trạng suy giảm nhận thức và khả năng ghi nhớ của chuột. Trong các thử nghiệm lâm sàng giai đoạn I và IIa, việc truyền MSCs máu cuống rốn qua đường tĩnh mạch hoặc truyền vào não thất cho thấy tính an toàn và dung nạp tốt; một số nghiên cứu cho thấy quá trình teo hồi hải mã được ức chế, duy trì điểm số nhận thức ổn định trong 39 tuần, tuy nhiên hiệu quả lâu dài vẫn còn hạn chế và chưa đồng nhất.

Bệnh Parkinson (Parkinson disease – PD) là bệnh lý rối loạn vận động phổ biến, phát sinh do sự tích tụ protein alpha-synuclein (α-syn) sai hỏng tạo thành các thể Lewy, gây thoái hóa nghiêm trọng các neuron tiết dopamine tại vùng chất đen (substantia nigra) ở não giữa. Trong các thử nghiệm tiền lâm sàng, việc sử dụng MSCs và dịch tiết thần kinh từ MSCs giúp bảo vệ các tế bào thần kinh, giảm rõ rệt hiện tượng mất synap, cải thiện chức năng vận động ở động vật. Trong các thử nghiệm lâm sàng, một thử nghiệm giai đoạn I truyền tĩnh mạch MSCs tủy xương đồng loài cho thấy tính an toàn và có sự cải thiện rõ rệt về điểm số vận động, tuy nhiên một thử nghiệm khác ở pha II lại ghi nhận những kết quả khá nhiễu do hiệu ứng giả dược ở nhóm đối chứng.

Bệnh Huntington (Huntington disease – HD) là một bệnh di truyền trội trên nhiễm sắc thể thường, sinh ra protein mutant huntingtin (mHTT) gây độc và hủy hoại các vùng não chịu trách nhiệm kiểm soát chuyển động cơ thể, trí nhớ và cảm xúc. Trong các thử nghiệm tiền lâm sàng, cấy ghép MSCs hoặc tiêm exosome đã cho thấy khả năng dập tắt biểu hiện của gen HTT gây bệnh, giảm thể tích các vùng não tổn thương, trì hoãn đáng kể sự khởi phát của các khiếm khuyết vận động cơ học. Các dữ liệu lâm sàng vẫn còn sơ khởi, chủ yếu đánh giá tính khả thi về kỹ thuật và an toàn sinh học khi tiêm tế bào vào khoang dịch tủy hoặc nhu mô não.

Bệnh xơ cứng cột bên teo cơ (Amyotrophic Lateral Sclerosis – ALS) tiến triển nhanh chóng thông qua việc tấn công phá hủy các neuron vận động ở cả vỏ não và tủy sống, dẫn đến yếu cơ, liệt cơ hô hấp và tử vong. Trong các thử nghiệm tiền lâm sàng, liệu pháp MSCs giúp trì hoãn thời gian khởi phát triệu chứng liệt, bảo tồn số lượng sợi trục thần kinh vận động tại tủy sống, kéo dài thời gian sống tổng thể của chuột thông qua việc tạo ra môi trường vi mô kháng viêm. Trong các thử nghiệm lâm sàng pha I/II, việc tiêm MSCs qua khoang màng cứng hoặc kết hợp cùng tiêm tĩnh mạch lặp lại cho thấy tính an toàn cao, một số bệnh nhân có dấu hiệu chậm tiến triển tạm thời và giả nồng độ các cytokine gây viêm trong dịch não tủy, tuy nhiên hiệu quả không lâu dài.

3. Những rào cản và các chiến lược khắc phục

Mặc dù sở hữu những tiềm năng to lớn ở quy mô phòng thí nghiệm, việc liệu pháp MSCs có thể trở thành một phương pháp điều trị chuẩn trên người vẫn đối mặt với nhiều rào cản kỹ thuật như: tỷ lệ MSCs sống và đi đến đích thấp, đa số bị giữ lại ở mao mạch phổi (khi truyền tĩnh mạch) hoặc chết nhanh chóng do môi trường vi mô khắc nghiệt ở vùng não tổn thương; sự không đồng nhất về hiệu quả điều trị, phụ thuộc rất lớn vào tuổi của người hiến, nguồn mô phân lập, quy trình nuôi cấy tăng sinh MSCs; hàng rào máu não hạn chế sự xâm nhập của MSCs từ máu vào hệ thần kinh trung ương.

Để vượt qua những thách thức đó, những xu hướng công nghệ đang được tập trung phát triển bao gồm:

- Tạo điều kiện thích ứng: nuôi cấy MSCS trong điều kiện thiếu oxy (hypoxia) hoặc tiếp xúc với các cytokine kích thích trước khi sử dụng cho điều trị.

- Cải biến di truyền: biến đổi gen của MSCs theo hướng biểu hiện mạnh các yếu tố nuôi dưỡng thần kinh, hoặc các thụ thể hướng đích để di chuyển chính xác đến vùng não tổn thương.

- Liệu pháp exosome/vi túi: exosomes hoặc vi túi từ MSCs giải quyết được những rủi ro liên quan đến tế bào (như tắc mạch, tạo u, đột biến gen), có thể sản xuất quy mô công nghiệp, đồng thời có thể sử dụng chúng như hệ thống phân phối thuốc (nạp các loại thuốc phân tử nhỏ hoặc RNA vào để đưa đến vùng đích).

Tài liệu tham khảo

Trabulo A., et al. (2026). Mesenchymal Stem Cell-Based Therapies Applied in Neurological Diseases: A Systematic Review. Biomedicines, 14(2), 475. https://doi.org/10.3390/biomedicines14020475