Những khía cạnh dược lý lâm sàng từ các sản phẩm liệu pháp tế bào và gen được FDA phê duyệt liên quan đến nhi khoa

1. Các sản phẩm liệu pháp tế bào và gen được FDA phê duyệt trong nhi khoa

Trong những năm gần đây, y học thế giới đã chứng kiến những bước tiến vượt bậc mang tính cách mạng trong lĩnh vực liệu pháp tế bào và gen (Cell and Gene Therapy – CGT). Tính đến tháng 5 năm 2025, Cơ quan quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (U. S. Food and Drug Administration – US FDA) đã phê duyệt tổng cộng 44 sản phẩm CGT, trong đó có 14 liệu pháp được chỉ định cho bệnh nhi, không bao gồm các sản phẩm máu cuống rốn truyền thống (dữ liệu mới nhất đến tháng 06/2026, số sản phẩm CGT được phê duyệt là 49, thông tin chi tiết tại https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/cellular-gene-therapy-products/approved-cellular-and-gene-therapy-products).

Phần lớn các bệnh hiếm ở trẻ em đều có nguồn gốc từ các rối loạn di truyền đơn gen, thường ảnh hưởng nghiêm trọng đến sức khỏe (thậm chí gây tử vong sớm) nếu không được can thiệp. CGT đã mở ra cơ hội chữa khỏi bệnh hoàn toàn thông qua việc thay thế, sửa chữa hoặc bổ sung các gen bị lỗi, thay vì chỉ điều trị triệu chứng. Tuy nhiên, việc phát triển các liệu pháp này đối mặt với nhiều thách thức do những khác biệt về sinh lý, sự phát triển của trẻ nhỏ so với người lớn và các tính chất đặc thù của bệnh hiếm.

Các CGT được phê duyệt cho bệnh nhi được chia thành 2 nhóm chính dựa theo phương pháp tiếp cận của liệu pháp gen:

- Liệu pháp in vivo: sử dụng vector virus mang gen lành tiêm trực tiếp vào cơ thể bệnh nhi để hướng tới cơ quan đích (ví dụ: Zolgensma sử dụng các vector liên quan đến adenovirus để chỉnh sửa gen trong điều trị bệnh teo cơ tủy sống do đột biến gen SMN1 ở trẻ dưới 2 tuổi).

- Liệu pháp ex vivo: thu thập tế bào của bệnh nhân, sau đó cải biến di truyền bằng các công cụ chỉnh sửa gen và truyền trở lại cơ thể (ví dụ: Zynteglo trong điều trị bệnh Beta-thalassemia phụ thuộc truyền máu ở cả bệnh nhi và người lớn).

2. Các vấn đề dược lý lâm sàng cốt lõi của CGT nhi khoa

Dược lý lâm sàng (Clinical Pharmacology) là một ngành khoa học y sinh chuyên nghiên cứu về sự tương tác giữa thuốc và cơ thể con người, nhằm tối ưu hóa việc sử dụng thuốc an toàn, hợp lý và hiệu quả trong điều trị. Đối với CGT, dược lý lâm sàng không chỉ quan tâm đến hấp thu, phân bố, chuyển hóa và thải trừ, mà cần được chú ý trên 3 trụ cột: dược động học/phân bố sinh học, dược lực học/hiệu quả, và tính an toàn/tính sinh miễn dịch.

2.1. Dược động học, phân bố sinh học và sự phát tán

Đối với các liệu pháp gen in vivo, khái niệm dược động học truyền thống được thay thế bằng phân bố sinh học, mô tả cách thức vector lan tỏa đến các mô, bao gồm cả mô đích và các mô không mong muốn. Sự phát tán của vector qua các dịch cơ thể (nước bọt, nước tiểu, phân) là yếu tố bắt buộc theo dõi chặt trong hồ sơ dược lý nhằm đánh giá nguy cơ lây truyền vector cho người chăm sóc bệnh nhi và ra môi trường xung quanh. Ngoài ra, sự phân chia tế bào ở các mô trẻ em diễn ra nhanh chóng, gây nên sự biến thiên theo tuổi của thể tích tuần hoàn, khối lượng cơ quan và tốc độ phân chia tế bào, làm giảm nồng độ sản phẩm CGT theo thời gian, ảnh hưởng đến hiệu quả điều trị so với người lớn.

2.2. Dược lực học

Việc thiết lập mối quan hệ giữa liều lượng sản phẩm truyền và hiệu quả lâm sàng lâu dài là mục tiêu cốt lõi của dược lý lâm sàng. Các sản phẩm liệu pháp gen ex vivo (như liệu pháp CAR-T), sự tồn tại lâu dài và khả năng tăng sinh của tế bào biến đổi gen trong máu là thước đo quan trọng nhất quyết định khả năng thuyên giảm bệnh bền vững ở bệnh nhi. 

2.3. Các yếu tố an toàn cần xem xét

Hệ miễn dịch trẻ em rất nhạy cảm và có những phản ứng đặc thù đối với các tác nhân ngoại lai, bao gồm các sản phẩm CGT.

Kháng thể kháng vector có sẵn: trẻ có thể đã phơi nhiễm tự nhiên với các chủng virus liên quan đến vector, dẫn đến sự hình thành kháng thể trung hòa làm vô hiệu hóa vector trước khi nó đến được cơ quan đích, do đó sàng lọc các kháng thể trung hòa là yêu cầu dược lý lâm sàng tiên quyết.

Hội chứng giải phóng cytokine và độc tính thần kinh thường gặp ở các liệu pháp CAR-T. Việc giải phóng ồ ạt các cytokine (như IL-6) có thể đe dọa tính mạng bệnh nhi, đòi hỏi các mô hình dược lý phải dự đoán được ngưỡng liều an toàn, đồng thời kiểm soát tình trạng này bằng các thuốc kháng cytokine tương ứng.

3. Những thách thức và chiến lược lựa chọn liều lượng ở trẻ em mắc bệnh hiếm

Các hãng phát triển sản phẩm liệu pháp tế bào đã áp dụng nhiều cách khác nhau để xác định liều ban đầu cho trẻ em, trong hoàn cảnh cỡ mẫu bệnh nhi nhỏ và không thực hiện được các thử nghiệm quy mô lớn. Một số cách thức phổ biến như:

- Dựa vào dữ liệu từ bệnh nhân trưởng thành: rất nhiều liệu pháp được cân nhắc liều ban đầu theo các kết quả điều trị ở người lớn cùng bệnh lý, kết hợp với điều chỉnh theo cân nặng hoặc diện tích bề mặt cơ thể.

- Mô hình hóa dược động học dựa trên sinh lý học (Physiologically Based Pharmacokinetic modeling – PBPK): xây dựng các mô hình toán học kết hợp dữ liệu sinh lý học thực tế của trẻ em (như sự trưởng thành của gan, thận, lưu lượng máu qua các cơ quan theo từng độ tuổi), từ đó dự đoán chính xác khả năng tiếp cận của thuốc với cơ quan đích mà không cần thực hiện nhiều thử nghiệm xâm lấn trên trẻ.

- Thiết kế thử nghiệm thích ứng: các thử nghiệm lâm sàng hiện đại áp dụng thiết kế thích ứng, cho phép điều chỉnh liều dựa trên dữ liệu an toàn và hiệu quả theo thời gian thực, giúp rút ngắn thời gian thử nghiệm và bảo vệ tối đa các bệnh nhi tham gia nghiên cứu tránh được nguy cơ quá liều hoặc thiếu liều.

4. Kết luận và định hướng tương lai

Dược lý lâm sàng định lượng đóng vai trò không thể thay thế trong kỷ nguyên của CGT đối với nhi khoa. Việc tích hợp sâu các công cụ mô hình hóa giúp tối ưu hóa thiết kế thử nghiệm lâm sàng và tận dụng tối đa mọi nguồn dữ liệu sẵn có là chìa khóa để đẩy nhanh tốc độ phê duyệt sản phẩm.

Những bài học từ 14 sản phẩm CGT đã được FDA phê duyệt đã đặt nền móng cho việc quản trị rủi ro và nâng cao tính an toàn cho bệnh nhi, nhóm đối tượng vốn dễ bị tổn thương và thường bị tụt lại phía sau trong các thử nghiệm truyền thống để phát triển thuốc.

Tài liệu tham khảo:

Kunanayagam S., et al. (2026). Clinical pharmacology insights from recent cell and gene therapy approvals relevant to pediatrics. Pediatric Research, 1-9. https://doi.org/10.1038/s41390-026-05138-6