Kỹ thuật mô và chế tạo sinh học trong xây dựng mô hình ung thư giai đoạn sớm

Ung thư không hình thành đột ngột mà phát triển qua một chuỗi biến đổi từ mô bình thường, có thể trải qua chuyển sản (metaplasia), loạn sản/tiền ung thư (dysplasia), ung thư giai đoạn sớm và cuối cùng là ung thư tiến triển. Quá trình này chịu ảnh hưởng đồng thời của các thay đổi di truyền và biểu sinh, tái lập trình tế bào, thay đổi hệ miễn dịch, tế bào mô đệm và chất nền ngoại bào (Extracellular Matrix – ECM), cũng như các yếu tố môi trường như tuổi, béo phì, hút thuốc và chế độ ăn. Đặc biệt, một trong những thách thức lớn của nghiên cứu ung thư là xác định tại sao một tổn thương tiền ung thư tiếp tục tiến triển thành ung thư, trong khi tổn thương khác lại duy trì trạng thái ổn định hoặc thoái triển.

1. Từ mô bình thường đến tiền ung thư và ung thư sớm

Trong mô bình thường, vi môi trường có tính ức chế khối u góp phần duy trì cân bằng mô và loại bỏ những tế bào mang đột biến. Khi chuyển sang trạng thái tiền ung thư, các tế bào bất thường bắt đầu tăng sinh dòng tế bào, xuất hiện những thay đổi về hình thái biểu mô, trong khi các tế bào mô đệm và miễn dịch cũng dần thay đổi. Tuy nhiên, sự xuất hiện của các đột biến gây ung thư chưa đủ để bảo đảm tế bào sẽ trở thành ung thư. Các yếu tố của môi trường mô có thể quyết định liệu những tế bào này bị loại bỏ, duy trì ở trạng thái tiềm ẩn hay tiếp tục phát triển.  

Một khái niệm quan trọng ở đây là hiệu ứng trường (“field effect”). Đây là hiện tượng một khu vực mô, thậm chí toàn bộ mô, trở nên có nguy cơ phát triển ung thư cao hơn do những thay đổi của môi trường mô như viêm mạn tính, bệnh tự miễn hoặc thay đổi hệ vi sinh vật. Chẳng hạn, viêm tụy mạn, viêm gan tự miễn và bệnh viêm ruột có liên quan đến nguy cơ ung thư tương ứng ở tuyến tụy, gan và đại trực tràng. Như vậy, nguy cơ ung thư không chỉ nằm trong bản thân tế bào mang đột biến mà còn phụ thuộc vào bối cảnh của toàn bộ mô xung quanh.  

2. Tế bào miễn dịch và nguyên bào sợi

Các tế bào miễn dịch cư trú trong mô như đại thực bào (macrophage), tế bào T và tế bào tiêu diệt tự nhiên (natural killer – NK) đóng vai trò quan trọng trong duy trì cân bằng mô và giám sát các tế bào bất thường. Ở giai đoạn khởi phát ung thư, vi môi trường tiền ung thư vẫn có thể chứa tế bào T hỗ trợ loại 1 (T helper type 1 – Th1) CD4⁺, tế bào T CD8⁺ gây độc, tế bào NK và đại thực bào loại 1. Các tế bào này có khả năng nhận diện kháng nguyên liên quan đến khối u, tiết cytokine và chemokine, đồng thời trực tiếp tiêu diệt các tế bào ác tính.

Tuy nhiên, tình trạng viêm liên quan đến ung thư kéo dài có thể kích thích tế bào T liên tục, dẫn đến tình trạng kiệt sức của tế bào T và làm giảm khả năng tiêu diệt tế bào ung thư. Qua quá trình chỉnh sửa miễn dịch trong ung thư, những tế bào ung thư dễ bị hệ miễn dịch nhận diện có xu hướng bị loại bỏ, trong khi các tế bào có khả năng né tránh miễn dịch được chọn lọc và tiếp tục phát triển. Khi bệnh tiến triển, đại thực bào loại 2 được tuyển mộ và góp phần thúc đẩy tăng trưởng khối u, hình thành mạch và chuyển đổi biểu mô – trung mô (Epithelial–Mesenchymal Transition – EMT).

Song song với những thay đổi của hệ miễn dịch, nguyên bào sợi (fibroblast) chuyển thành các dạng nguyên bào sợi liên quan đến ung thư (cancer-associated fibroblast – CAF) với những chức năng khác nhau. CAF có kiểu hình giống nguyên bào sợi cơ (myofibroblastic CAF) chủ yếu tái cấu trúc chất nền ngoại bào; CAF điều hòa miễn dịch thúc đẩy ức chế miễn dịch; trong khi CAF trình diện kháng nguyên có thể điều hòa hoạt động của tế bào miễn dịch theo cả hướng thúc đẩy hoặc chống lại khối u. Đáng chú ý, CAF gây viêm biểu hiện IL-6 và CXCL12 được làm giàu trong ung thư tuyến tụy giai đoạn sớm. TGF-β do tế bào ung thư và CAF tiết ra còn thúc đẩy tế bào T điều hòa (Regulatory T cell – Treg) và các tế bào ức chế có nguồn gốc dòng tủy (myeloid-derived suppressor cells – MDSCs), từ đó hình thành vòng phản hồi làm suy giảm đáp ứng miễn dịch chống u.

3. Vai trò của tổ chức không gian, mạch máu và tế bào thần kinh

Một điểm quan trọng của vi môi trường khối u là không chỉ loại tế bào mà cả vị trí của chúng. Các nghiên cứu phân tích không gian và phân tích đơn tế bào cho thấy số lượng và sự phân bố của các tế bào trong vi môi trường khối u có thể liên quan đến tiến triển bệnh và tiên lượng. Chẳng hạn, tác động của Treg trong ung thư đại trực tràng phụ thuộc vào việc chúng nằm trong biểu mô hay mô đệm; tế bào T CD8⁺ nằm rất gần tế bào ung thư vú cũng liên quan đến khả năng sống còn tốt hơn. Vì vậy, không nên đơn giản coi một loại tế bào là “tốt” hay “xấu” mà cần xem xét tương tác và vị trí không gian của chúng.

Ngay ở tổn thương tiền ung thư, hệ mạch có thể trở nên bất thường và dễ rò rỉ. Đồng thời, độ cứng của chất nền ngoại bào liên quan đến xơ hóa và lão hóa có thể tăng trước khi quá trình hình thành ung thư (carcinogenesis) xảy ra. Tế bào thần kinh cũng có khả năng điều hòa đáp ứng miễn dịch, chuyển hóa và tái cấu trúc chất nền ngoại bào thông qua tương tác với tế bào ung thư, miễn dịch và mô đệm. Tuy nhiên, vai trò cụ thể của tương tác thần kinh–khối u trong chuyển đổi từ tiền ung thư sang ung thư sớm vẫn chưa được làm rõ hoàn toàn.

4. Chất nền ngoại bào – thành phần quan trọng định hình vi môi trường

Khi ung thư tiến triển, chất nền ngoại bào trải qua những thay đổi cả về thành phần hóa học và cấu trúc. CAF làm tăng lắng đọng và liên kết chéo collagen, laminin và fibronectin, khiến chất nền ngoại bào trở nên cứng hơn và tăng tín hiệu qua integrin. Các enzyme metalloproteinase của chất nền phá vỡ các thành phần cấu trúc, tạo điều kiện cho tế bào ung thư xâm lấn, trong khi các enzyme lysyl oxidase tiếp tục củng cố độ cứng của chất nền.

chất nền ngoại bào cứng không chỉ thúc đẩy sự bám dính và xâm lấn của tế bào ung thư mà còn tạo hàng rào vật lý hạn chế tế bào miễn dịch xâm nhập. Đồng thời, độ cứng của chất nền có thể làm thay đổi kiểu hình của đại thực bào (loại M1 kháng u hay loại M2 hỗ trợ ung thư), thúc đẩy suy kiệt tế bào T và tăng sinh Treg. Các sợi collagen cũng chuyển từ mạng lưới tương đối hỗn loạn sang những cấu trúc định hướng, tạo điều kiện cho tế bào ung thư di chuyển theo hướng nhất định. Những thay đổi về độ xốp và địa hình bề mặt chất nền ngoại bào tiếp tục ảnh hưởng đến sự bám dính, di chuyển và đáp ứng thuốc của tế bào.

Nhìn chung, vi môi trường không chỉ phản ứng thụ động với quá trình ung thư hóa mà tham gia tích cực vào việc định hướng quá trình đó. Những thay đổi về tế bào miễn dịch, nguyên bào sợi, chất nền ngoại bào, mạch máu và các tương tác không gian có thể tạo ra một vòng phản hồi: thay đổi của vi môi trường thúc đẩy tiến triển ung thư, trong khi tế bào ung thư lại tiếp tục làm thay đổi vi môi trường. Chính mối quan hệ hai chiều này là cơ sở để nghiên cứu ung thư giai đoạn sớm trong những mô hình có khả năng kiểm soát chính xác từng thành phần của vi môi trường.

Tài liệu tham khảo:

Helms H. R., et al. (2026). Engineering and biofabrication of early cancer models. Nature Reviews Bioengineering 4: 134-152. https://doi.org/10.1038/s44222-025-00371-w