Chặng đường 20 năm phát triển của tế bào gốc đa tiềm năng cảm ứng (iPSC)

1. Mở đầu: khoảnh khắc khám phá năm 2005

Từ khoảng những năm 2000, giáo sư Shinya Yamanaka đã bắt đầu nghiêm túc suy nghĩ về việc tái lập trình (reprogramming) tế bào, khi những thí nghiệm chuyển nhân và các nghiên cứu về thay đổi số phận tế bào do yếu tố phiên mã cho thấy trạng thái biệt hóa của tế bào có thể đảo ngược. Năm 2005, một cộng sự của Yamanaka là Kazutoshi Takahashi đã đưa 24 gen ứng cử viên – được cho rằng biểu hiện mạnh ở tế bào gốc phôi (Embryonic Stem Cells – ESCs) – vào nguyên bào sợi phôi chuột (mouse embryonic fibroblasts), sau đó ông đã thu được các cụm tế bào giống ESCs. Họ đưa ra giả thuyết rằng các gen quan trọng đối với quá trình duy trì tính đa tiềm năng của ESCs có khả năng tạo ra trạng thái đa tiềm năng ở tế bào soma. Nhóm nghiên cứu tiếp tục loại trừ dần, và đã thu hẹp danh sách xuống chỉ còn 4 yếu tố cốt lõi được gọi là OSKM (viết tắt của 4 yếu tố: Oct3/4, Sox2, Klf4, c-Myc) để tái lập trình nguyên bào sợi về trạng thái đa tiềm năng, gọi là tế bào gốc đa tiềm năng cảm ứng (induced pluripotent stem cells – iPSCs) và chính thức công bố kết quả năm 2006. Chỉ trong vòng 1 năm sau, rất nhiều phòng thí nghiệm đã lặp lại thí nghiệm để tạo ra iPSCs ở chuột và cả trên người (khoảng thời gian rất ấn tượng khi so sánh với tế bào gốc phôi, các nhà khoa học mất tới 17 năm sau khi tách được ESCs chuột mới phân lập được ESCs người). Nhờ nghiên cứu về iPSCs, Yamanaka đã được trao giải Nobel Y học và Sinh lý học năm 2012, chia sẻ cùng Sir John Bertrand Gurdon – người đã tái lập trình tế bào đuôi nòng nọc ếch bằng cách cấy vào trứng đã loại nhân.

Xem thêm: Tế bào gốc đa tiềm năng cảm ứng (iPSC) – tái lập trình tế bào soma, đặc điểm sinh học và ứng dụng 

2. Giải mã cơ chế tái lập trình tế bào

- Mô hình tinh hoa và mô hình ngẫu nhiên: Sự hiệu quả thấp ở giai đoạn đầu gây tranh cãi giữa mô hình tinh hoa (Elite Model, chỉ một số ít tế bào gốc/tiền thân có khả năng tái lập trình) và mô hình ngẫu nhiên (Stochastic Model, mọi tế bào soma đều có khả năng nhưng xác suất xảy ra các sự kiến phân tử hiếm là rất thấp). Dữ liệu đơn tế bào về sau cho thấy thực chất đây là quá trình kết hợp: các giai đoạn đầu mang tính ngẫu nhiên, nhưng trạng thái di truyền biểu sinh (epigenetic) và bản chất ban đầu của tế bào quyết định khả năng vượt qua rào cản tái lập trình (những tế bào có tính “gốc” cao hơn, ví dụ tế bào gốc tạo máu, sẽ dễ dàng tái lập trình hơn tế bào lympho đã biệt hóa hoàn hoàn).

- Các sóng thay đổi phân tử: Quá trình tái lập trình trải qua sự tái cấu trúc biểu sinh, chuyển đổi chuyển hóa (từ hô hấp tế bào sang đường phân), chuyển đổi hình thái từ dạng trung mô sang biểu mô (mesenchymal-to-epithelial transition – MET), mở các vùng nhiễm sắc chất. Sự kích hoạt các yếu tố điều hòa cốt lõi (Nanog, Oct4, Sox2 và Esrrb) đánh dấu điểm chuyển tiếp sang giai đoạn ổn định.

 3. Những bước tiến quan trọng để ứng dụng y học

An toàn và tiêu chuẩn hóa: Các phương pháp chuyển gen không tích hợp (như adenovirus, virus Sendai, mRNA) đã loại bỏ nguy cơ đột biến do chèn gen. Các quy tình kiểm soát di truyền (giải trình tự gen, karyotype, tình trạng methyl hóa) và ngân hàng tế bào đạt chuẩn GMP (như Sáng kiến ​Ngân hàng Tế bào gốc Quốc tế https://www.iscbi.org/ và Cơ quan Đăng ký Tế bào gốc Đa tiềm năng của Người https://hpscreg.eu/) giúp chuẩn hóa quy trình sản xuất.

Thử nghiệm trên người: Các thử nghiệm lâm sàng ban đầu cho thấy tính an toàn và khả thi, đến nay đã có hơn 100 thử nghiệm lâm sàng với iPSC/ESC đã được tiến hành.

Ngân hàng tế bào đồng loài: Xây dựng các ngân hàng lưu trữ iPSCs đồng hợp HLA (các dòng tế bào hiến tặng phù hợp với phần lớn dân số ở các quốc gia), hoặc kỹ thuật gen tạo dòng iPSC ít khả năng đáp ứng miễn dịch để giảm chi phí và thời gian sản xuất, hướng tới các sản phẩm thương mại sẵn có (off-the-shelf).

Xem thêm: Cập nhật 2025 về các liệu pháp tế bào gốc đa tiềm năng trong các thử nghiệm lâm sàng; Tế bào gốc đa tiềm năng ứng dụng vào lâm sàng: những yêu cầu cần thiết và tổng quan các dòng tế bào có thể sử dụng; Nhật Bản phê duyệt có điều kiện cho hai sản phẩm có nguồn gốc từ tế bào gốc đa tiềm năng cảm ứng (iPSC)

4. Mô hình bệnh lý và sàng lọc thuốc

Nhờ khả năng biệt hóa thành bất cứ loại tế bào nào trong cơ thể, iPSCs giúp tái tạo các mô người khó tiếp cận để nghiên cứu bệnh lý.

Mô hình hóa bệnh: Từ các bệnh đơn gen (ALS, SMA) đến các bệnh thần kinh phức tạp (tâm thần phân liệt, tự kỷ, hưng trầm cảm) và bệnh tim mạch, chuyển hóa.

Organoid và Assembloid: Organoid là các mô hình 3D tái hiện cấu trúc và mô phỏng chức năng gần giống các cơ quan trong cơ thể, được hình thành từ iPSCs. Sự kết hợp các organoid thành assembloid (cấu trúc mô phỏng các vùng cơ quan có kết nối, tương tác với nhau) giúp nghiên cứu các tương tác diện rộng.

Công nghệ chỉnh sửa gen CRISPR: Sử dụng các cặp dòng tế bào đồng gen, chỉ khác nhau ở biến thể gây bệnh giúp xác định chính xác cơ chế bệnh học mà không bị các tín hiệu nhiễu bởi sự khác biệt di truyền.

 5. Những chân trời mới đang được mở rộng

Trẻ hóa tế bào: Tái lập trình một phần giúp tái thiết lập tuổi biểu sinh, khôi phục chức năng mô mà không làm mất đi đặc tính cốt lõi của tế bào và không tạo u.

Sinh học máy tính: Các tế bào thần kinh được tạo nên từ iPSCs kết nối với phần cứng điện tử tạo thành hệ thống lai có khả năng học tập và phản hồi tín hiệu.

Ứng dụng khác: Bảo tồn các loài động vật quý hiếm, mô hình hóa phôi sớm, tạo giao tử trong phòng thí nghiệm, tạo cơ quan liên loài,…

6. Tầm nhìn 20 năm tới

Giáo sư Yamanaka cho rằng giai đoạn tiếp theo sẽ là sự hội tụ của iPSC với trí tuệ nhân tạo (dự đoán lộ trình tái lập trình) và sinh học tổng hợp (thiết kế các mạch gen an toàn, điều hòa quá trình biệt hóa và tối ưu sản xuất). Việc tự động hóa sản xuất quy mô công nghiệp sẽ giúp tối ưu chi phí. Song song đó, cộng đồng cần xây dựng khung pháp lý và đạo đức chặt chẽ đối với các mô hình phôi tổng hợp, trứng và tinh trùng nhân tạo, đảm bảo sự bình đẳng trong tiếp cận liệu pháp tế bào trên toàn cầu.

Tài liệu tham khảo:

Yamanaka S. (2026). Two decades of induced pluripotent stem cell research: From discovery to diverse applications. Cell Stem Cell 33(3): 372-381. https://doi.org/10.1016/j.stem.2026.02.003