LIỆU PHÁP TẾ BÀO MIỄN DỊCH
Liệu pháp tế bào miễn dịch khai thác sức mạnh của chính hệ miễn dịch để hỗ trợ cơ thể chống lại các tác nhân gây bệnh và tế bào bất thường. Các loại tế bào miễn dịch như tế bào T, tế bào NK hay tế bào đuôi gai đóng vai trò trung tâm trong phương pháp này.
Cải biến di truyền giúp tăng cường hiệu quả liệu pháp tế bào miễn dịch trong điều trị ung thư: TCR-T và CAR-T
1. Liệu pháp miễn dịch tế bào T Các liệu pháp miễn dịch tế bào T khác nhau tùy thuộc vào nguồn gốc tế bào, cách thức xử lý ngoài cơ thể và phương thức tế bào T nhận diện mục tiêu khi được truyền cho bệnh nhân. Các chiến lược khai thác liệu pháp miễn dịch tế bào T bao gồm: - Liệu pháp tế bào lympho thâm nhiễm khối u (Tumor-Infiltrating Lymphocyte, TIL): sử dụng các tế bào T trong khối u, với thụ thể tế bào T tự nhiên nhận diện các mục tiêu trên tế bào ung thư (xem bài viết về liệu pháp TIL tại https://ysinhtebao.com/lieu-phap-tb-mien-dich-khac/lieu-phap-til-trong-dieu-tri-u-dac-trien-vong-va-thach-thuc). - Liệu pháp thụ thể tế bào T (T Cell Receptor-Engineered T Cell, TCR-T): Sử dụng các kỹ thuật di truyền để thiết kế các thụ thể tế bào T, bổ sung cho tế bào T giúp chúng nhận diện mục tiêu trên tế bào ung thư. - Liệu pháp tế bào T với thụ thể kháng nguyên khảm (Chimeric Antigen Receptor T cell, CAR-T): sử dụng kỹ thuật di truyền để tạo ra các thụ thể nhân tạo, cung cấp cho tế bào T giúp chúng phát hiện các mục tiêu trên tế bào ung thư mà thụ thể tự nhiên không nhận diện được. 2. Liệu pháp TCR-T: biến đổi di truyền thụ thể tế bào T Nhờ thụ thể tế bào T (T Cell Receptor – TCR), tế bào T có khả năng nhận biết tự nhiên đối với các mục tiêu như vi khuẩn, virus, tế bào ung thư,... và tiêu diệt chúng. Đối với liệu pháp TCR-T, các nhà nghiên cứu ung thư đã xác định một dấu hiệu trên các tế bào ung thư, thiết kế một TCR nhận dạng được dấu hiệu đó, sau đó tách tế bào T từ bệnh nhân và thêm vào đó gen mã hóa TCR đã thiết kế để tạo nên TCR-T phát hiện tốt các tế bào ung thư. Liệu pháp TCR-T đã được thử nghiệm lâm sàng để điều trị nhiều loại ung thư khác nhau, trong đó thu được những tín hiệu tích cực đối với u đặc. Tháng 08/2024, Cục quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (US FDA) đã chấp thuận sản phẩm TECELRA (Afamitresgene autoleucel), là sản phẩm TCR-T tự thân hướng đến kháng nguyên A4 liên quan đến ung thư hắc tố (MAGE-A4) dùng trong điều trị sarcoma hoạt dịch. Các chiến lược hiện nay về TCR-T đang hướng đến khắc phục những nhược điểm khiến bệnh nhận hưởng những lợi ích hạn chế lâm sàng, bao gồm giảm độc tính trên bệnh nhân, tăng cường các dấu hiệu nhận diện khối u – đặc biệt là các tân kháng nguyên – để cải thiện hiệu quả và ngăn ngừa tổn thương cho các tế bào và mô khỏe mạnh. 3. Liệu pháp CAR-T: thụ thể nhân tạo nhận diện tế bào ung thư CAR-T là liệu pháp tế bào miễn dịch trong đó tế bào T được biến đối với một thụ thể nhân tạo, được gọi là thụ thể kháng nguyên khảm (Chimeric Antigen Receptor – CAR), để nhận diện tế bào ung thư. Tế bào T tự nhiên có TCR cho phép chúng phát hiện nhiều phân tử mà chúng xác định là tế bào ung thư, nhưng không phải tất cả các kháng nguyên, do đó các nhà nghiên cứu thiết kế nên CAR để phát hiện những thụ thể bề mặt mà TCR không nhận diện được. Liệu pháp CAR-T đã chứng minh hiệu quả trong điều trị các bệnh lý ác tính huyết học. Hiện tại đã có 7 sản phẩm được US FDA cấp phép: 5 sản phẩm nhận diện CD19 trong điều trị u lympho và bệnh bạch cầu, gồm KYMRIAH (Tisagenlecleucel, được cấp phép tháng 08/2017), YESCARTA (Axicabtagene ciloleucel, 10/2017), TECARTUS (Brexucabtagene autoleucel, 07/2020), BREYANZI (Lisocabtagene maraleucel, 02/2021), AUCATZYL (Obecabtagene autoleucel, 11/2024); 2 sản phẩm nhận diện kháng nguyên trưởng thành tế bào B trong điều trị đa u tủy xương, gồm ABECMA (Idecabtagene vicleucel, được cấp phép tháng 03/2021), CARVYKTI (Ciltacabtagene autoleucel, 02/2022). 4. Những khác biệt giữa liệu pháp TCR-T và CAR-T Cả hai liệu pháp này đều sử dụng các kỹ thuật di truyền để biến đổi tế bào T, khai thác sức mạnh của hệ thống miễn dịch nhằm điều trị ung thư, nhưng có một số khác biệt chính. Về mặt cấu trúc: TCR là các thụ thể tự nhiên hoặc được biến đổi hạn chế để nhận diện các kháng nguyên khối u. CAR được thiết kế nhân tạo để nhận diện kháng nguyên cụ thể, đồng thời người ta có thể bổ sung trên cấu trúc CAR các vùng giúp tăng cường hoạt động cũng như duy trì sự hoạt hóa và sống còn của tế bào T. Về khả năng nhận diện kháng nguyên: TCR nhận diện các kháng nguyên có trên bề mặt và bên trong tế bào, được trình diện trên bề mặt qua kháng nguyên bạch cầu người (HLA), cần có sự tương thích HLA giữa bệnh nhân và TCR. CAR nhận diện các kháng nguyên trên bề mặt tế bào và không phụ thuộc HLA. Vì thế, TCR có thể nhận diện kháng nguyên phổ rộng hơn CAR. Về ứng dụng lâm sàng: TCR-T có nhiều hứa hẹn với các dạng ung thư u đặc như u hắc tố, ung thư phổi, ung thư cổ tử cung,… CAR-T chủ yếu điều trị các bệnh lý ác tính về máu như bệnh bạch cầu cấp/mạn dòng lympho (ALL/CLL), u lympho tế bào B lớn (LBCLu lympho tế bào B lớn (LBCL), u lympho dòng lympho nhỏ (SLL), u lympho nang (FL), u lympho tế bào màng ngoài (MCL), đa u tủy xương,… và khó hiệu quả với u đặc do hàng rào mô, môi trường vi mô ức chế. TÀI LIỆU THAM KHẢO 1. Shafer P., et al. (2022). Cancer therapy with TCR-engineered T cells: current strategies, challenges, and prospects. Frontiers in immunology, 13, 835762. DOI: 10.3389/fimmu.2022.835762 2. Baulu E., et al. (2023). TCR-engineered T cell therapy in solid tumors: State of the art and perspectives. Science Advances, 9(7), eadf3700. DOI: 10.1126/sciadv.adf3700 3. Sterner R. C., et al. (2021). CAR-T cell therapy: current limitations and potential strategies. Blood cancer journal, 11(4), 69. DOI: 10.1038/s41408-021-00459-7 4. Chen Y. J., et al. (2023). CAR-T: what is next?. Cancers, 15(3), 663. DOI: 10.3390/cancers15030663 5. Haanen J., et al. (2024). Adoptive cell therapy for solid tumors: current status in melanoma and next-generation therapies. American Society of Clinical Oncology Educational Book, 44(3), e431608. DOI: 10.1200/EDBK_431608 6. https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/cellular-gene-therapy-products/approved-cellular-and-gene-therapy-products
23/01/2026
Nguy cơ ung thư thứ phát sau điều trị bằng liệu pháp CAR-T: kết luận của Cơ quan Dược phẩm Châu Âu (EMA) dựa trên đánh giá 38 trường hợp nghi ngờ
Liệu pháp tế bào T mang thụ thể kháng nguyên khảm (chimeric antigen receptor T-cell, CAR-T) là liệu pháp điều trị ung thư và một số bệnh lý khác, sử dụng các tế bào T chứa thụ thể có khả năng nhận diện một yếu tố nhất định trên tế bào đích để tiêu diệt chúng. Tính đến nay, Cơ quan Dược phẩm Châu Âu (the European Medicines Agency, EMA) đã khuyến cáo lưu hành 6 sản phẩm CAR-T để điều trị các bệnh lý ung thư huyết học, bao gồm tisagenlecleucel (Kymriah), lisocabtagene maraleucel (Breyanzi), axicabtagene ciloleucel (Yescarta), brexucabtagene autoleucel (Tecartus), idecabtagene vicleucel (Abecma) và ciltacabtagene autoleucel (Carvykti). Quy trình sản xuất CAR-T thường sử dụng vector lentivirus để chuyển gen vào tế bào T, mang đến những lo ngại về việc chèn trình tự DNA vào gen hoạt động, có thể góp phần gây ung thư. Rủi ro này được nêu rõ trong thông tin sản phẩm và khuyến nghị cần theo dõi bệnh nhân suốt đời, kết hợp đánh giá chặt chẽ những phản ứng bất lợi sau khi sử dụng sản phẩm. Cuối năm 2023, Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (the United States Food and Drug Administration, US FDA) đã thông báo ghi nhận nhiều trường hợp bệnh nhân được phát hiện bệnh lý ác tính tế bào T sau khi sử dụng liệu pháp CAR-T. Trong nghiên cứu này, các nhà nghiên cứu của EMA kết hợp nhiều đơn vị trên toàn châu Âu đã phân tích các trường hợp mắc bệnh ác tính tế bào T sau sử dụng liệu pháp CAR-T, nhằm đánh giá sự rủi ro của liệu pháp này trong khía cạnh gây ung thư thứ phát. Tính đến ngày 11/04/2024, đã có 38 trường hợp bệnh nhân 29-80 tuổi mắc bệnh ác tính tế bào T (trong tổng số khoảng 42.500 bệnh nhân sử dụng) sau khi điều trị với 1 trong 6 sản phẩm CAR-T được EMA khuyến nghị cấp phép (tỷ lệ khoảng 1/1.000). Hầu hết các trường hợp này được chẩn đoán trong vòng 12 tháng sau điều trị. Trong 38 bệnh nhân này, 19 bệnh nhân được xét nghiệm sự hiện diện của gen chuyển CAR trong mẫu khối u, và phát hiện ở 7 trường hợp, số lượng bản sao thấp ở 5 trường hợp, và 7 trường hợp còn lại âm tính. Không có dữ liệu cho thấy bất kỳ trường hợp nào có dòng tế bào CAR chiếm ưu thế ở thời điểm đánh giá, chưa phát hiện loại virus nào liên quan đến vector chuyển gen có khả năng nhân lên ở bất cứ thời điểm nào được khảo sát. Nhóm nghiên cứu nhận định: nguy cơ mắc bệnh ác tính thứ phát có nguồn gốc từ tế bào T dường như thấp (tỷ lệ khoảng 1/1.000), và "có khả năng" các bệnh này có liên quan đến liệu pháp CAR-T. Dựa trên những dữ liệu hiện có, kết hợp xem xét cơ chế và tác dụng của liệu pháp CAR-T, EMA kết luận rằng đây là tác dụng chung của nhóm sản phẩm, ngay cả khi không phải tất cả các sản phẩm đều có trường hợp mắc bệnh lý ác tính tế bào T được báo cáo. Kết luận này đã dẫn đến các hành động quản lý tập trung vào các biện pháp giảm thiểu rủi ro, bao gồm cập nhật thông tin sản phẩm, kế hoạch quản lý rủi ro, tài liệu giáo dục, tăng cường xét nghiệm di truyền trên các mẫu khối u còn lại sau điều trị,… Các cơ chế cơ bản dẫn đến sự phát triển của các bệnh ung thư thứ phát có nguồn gốc từ tế bào T ở bệnh nhân sau sử dụng CAR-T vẫn chưa được làm rõ. Những khía cạnh được cân nhắc đến bao gồm nguy cơ đột biến chèn khi chuyển gen, quá trình sản xuất ảnh hưởng đến điều hòa biểu hiện gen, điều trị điều kiện hóa trước truyền CAR-T làm suy yếu khả năng loại bỏ các tế bào tiền ác tính,… Mắc dù vậy, vẫn cần có những quan sát tích lũy trong quá trình thử nghiệm và lưu hành sản phẩm CAR-T để theo dõi được số lượng bệnh nhân lớn hơn để đưa ra được những kết luận chính xác. TÀI LIỆU THAM KHẢO Berg P., et al. (2025). Secondary malignancy of T-cell origin after CAR T-cell therapy: EMA’s conclusions from the evaluation of 38 suspected cases. Gene Therapy, 1-6. DOI: https://doi.org/10.1038/s41434-025-00586-x
23/01/2026
Liệu pháp tế bào cho các bệnh ung thư dạng u đặc đã đạt nhiều thành tựu đột phá trong năm 2024
Tháng 02/2024, FDA chấp thuận liệu pháp tế bào đầu tiên cho các khối u đặc tại Hoa Kỳ: tế bào lympho thâm nhiễm khối u (Tumor-infiltrating lymphocytes – TILs) để điều trị ung thư hắc tố. Các chuyên gia cho rằng đây chưa phải là đỉnh cao mà chỉ là bước khởi đầu quan trọng trong điều trị u đặc.
22/01/2026
Liệu pháp CAR-T: bước đột phá của liệu pháp tế bào trong điều trị ung thư
Thụ thể kháng nguyên khảm (Chimeric Antigen Receptor, CAR) là các protein thụ thể được thiết kế bao gồm cả chức năng liên kết với kháng nguyên đặc hiệu và chức năng kích hoạt tế bào miễn dịch. Các tế bào T mang cấu trúc CAR (CAR-T) có khả năng phát hiện đặc hiệu các tế bào ung thư, điều mà tế bào T bình thường không làm được hoặc nhận diện kém. Khi được truyền vào cơ thể bệnh nhân, tế bào CAR-T đi tìm và tiêu diệt tế bào ác tính, đồng thời có khả năng nhân lên để duy trì nguồn “thuốc sống” này trong cơ thế, ức chế ung thư.
22/01/2026
