Tế bào gốc trung mô (MSC) lão hóa đánh mất dần khả năng tái tạo

Tế bào gốc trung mô (Mesenchymal Stem/Stromal Cells – MSCs) có khả năng tự đổi mới (tăng sinh số lượng lớn nhưng vẫn giữ được các đặc tính), biệt hóa thành nhiều loại tế bào khác nhau trong cơ thể (như xương, sụn, mỡ) và khả năng điều hòa miễn dịch vượt trội. Nhờ vậy, chúng được coi là xương sống của y học tái tạo và kỹ thuật mô, được sử dụng trong hàng nghìn thử nghiệm lâm sàng điều trị các bệnh lý khác nhau như tổn thương thần kinh, tim mạch, xương khớp, nha chu, bệnh tự miễn…

Tuy nhiên, một nghiên cứu tổng quan quy mô lớn của Letícia Odaguiri Watanabe và các cộng sự tại Đại học Brasília (Brazil), mới đăng trên tạp chí Biogerontology ngày 25 tháng 9 năm 2026, đã đưa ra lời cảnh báo mang tính bước ngoặt: khi MSC rơi vào trạng thái lão hóa (senescence), chúng bị suy giảm nghiêm trọng các đặc tính cốt lõi, dẫn đến bị suy giảm khả năng tái tạo, thậm chí phản tác dụng khi được cấy ghép vào cơ thể.

Nhóm nghiên cứu đã tìm kiếm trên MEDLINE/PubMed, EMBASE, Web of Science và Thư viện Cochrane, thêm vào đó là những tài liệu không chính thức trên Google Scholar và ProQuest, sau đó sàng lọc thủ công danh sách này. Từ 4.857 tài liệu ban đầu, họ đã đưa vào 45 nghiên cứu được công bố từ năm 2006 đến năm 2025, trong đó 35 nghiên cứu hoàn toàn là in vitro và 10 nghiên cứu kết hợp in vitro và trên động vật. Các nghiên cứu được đưa vào đều phải kiểm tra MSC nguyên phát, không biến đổi gen, đã xác nhận sự lão hóa bằng ít nhất một dấu ấn sinh học, so sánh các tế bào lão hóa với các tế bào không lão hóa.

1. Phân loại các dạng lão hóa

Có 3 loại hình lão hóa khác nhau về mặt sinh học liên quan đến 3 giai đoạn khác nhau của liệu pháp MSC, từ thu thập mẫu (lão hóa theo tuổi người hiến), sản xuất sản phẩm tế bào (lão hóa do cấy chuyển liên tiếp) và khi được cấy ghép (lão hóa do kích thích viêm):

- Lão hóa theo tuổi người hiến: MSCs suy giảm chức năng sinh học tích tụ theo thời gian sống của cơ thể người hiến trước khi được thu thập.

- Lão hóa do cấy chuyển liên tiếp: Sự “mệt mỏi” của MSCs tích lũy khi tăng sinh nhiều lần trong quá trình nuôi cấy tại phòng thí nghiệm.

- Lão hóa do kích thích viêm: Hậu quả khi MSCs phải tiếp xúc với vi môi trường giàu các cytokine gây viêm ở các tổn thương mạn tính.

Những loại hình này khác biệt về mặt sinh học, nhưng những khác biệt ấy hiếm khi được so sánh trực tiếp với nhau, khiến các bác sĩ lâm sàng không chắc chắn loại hình lão hóa nào quan trọng nhất đối với từng liệu pháp cụ thể.

2. MSC biến đổi như thế nào khi bị lão hóa

Khi rơi vào trạng thái lão hóa, MSCs bị suy giảm đồng loạt 3 cơ chế cốt lõi của chúng trong y học tái tạo: tăng sinh (proliferation), di chuyển định vị (homing) và điều hòa miễn dịch (immune modulation).

2.1. Khả năng tăng sinh

Trong cả 45 nghiên cứu, việc suy giảm mạnh mẽ khả năng tăng sinh của tế bào đều được đề cập đến, bất kể nguồn tế bào (mô mỡ, tủy xương, tủy răng) hay nguyên nhân lão hóa. Nguyên nhân là sự kích hoạt các điểm kiểm soát chu kỳ tế bào p16 và p21, dẫn đến hiện tượng ngừng chu kỳ tế bào vĩnh viễn ở giai đoạn G1/S. Điều này khiến các sản phẩm tế bào không duy trì đủ số lượng tế bào sống sót để tạo ra phản ứng tái tạo hiệu quả.

2.2. Khả năng di chuyển định vị

Thông thường, MSCs có khả năng nhận biết tín hiệu báo động, chui qua thành mạch và di chuyển chính xác đến vi môi trường mô bị tổn thương. Các nghiên cứu đánh giá ghi nhận đây là một trong những chức năng bị suy giảm sớm nhất và đồng loạt nhất khi MSCs rơi vào trạng thái lão hóa. Sự biến đổi này diễn ra qua một số cơ chế cốt lõi như suy giảm biểu hiện của các thụ thể định vị trên bề mặt, giảm biểu hiện phân tử bám dính mạch máu và khả năng chui qua thành mạch, phì đại kích thước và mất tính linh hoạt của bộ khung xương tế bào. Khi tế bào sau cấy ghép không thể tìm đến đúng đích, hiệu quả điều trị bị giảm đi đáng kể.

2.3. Khả năng điều hòa miễn dịch

MSCs lão hóa chuyển sang kiểu hình tiết liên quan đến lão hóa (senescence-associated secretory phenotype – SASP), giải phóng hàng loạt cytokine gây viêm như TNF-α, IL-6, IL-1β,IL-8, các enzym phân hủy chất nền ngoại bào như MMP-1, MMP-3, MMP-13, làm phá hủy cấu trúc mô xung quanh thay vì tái tạo chúng. Đáng lo ngại hơn, các mô hình thử nghiệm trên động vật (in vivo) chỉ ra rằng những tế bào này có thể tạo ra “hiệu ứng người ngoài cuộc” (“bystander effect”): các chất gây viêm và gốc oxy hóa tự do từ MSCs lão hóa sẽ lây nhiễm sang tế bào lành xung quanh mà không bị ngăn chặn bởi tác dụng chống viêm của MSCs chưa bị lão hóa. Một mẫu tế bào gốc chất lượng kém không chỉ thất bại trong việc chữa lành mà còn có thể làm trầm trọng thêm tình trạng viêm tại mô đích.

2.4. Những ảnh hưởng khác

Khả năng biệt hóa thành xương, sụn và mỡ cũng bị ảnh hưởng lớn. Một nửa số nghiên cứu ghi nhận khả năng tạo xương suy giảm ở người hiến lớn tuổi, trong khi nhiều nghiên cứu khác cho thấy sự thay đổi đó phụ thuộc vào điều kiện nuôi cấy.

Sự tích tụ tổn thương DNA và biến đổi di truyền biểu sinh cũng là yếu tố đáng chú ý. MSC lão hóa duy trì sự có mặt bền vững của các đốm tổn thương DNA, đồng thời phân bố sự methyl hóa DNA và biến đổi histon bị rối loạn, làm "khóa" các gen liên quan đến sự sống sót/trẻ hóa tế bào và kích hoạt vĩnh viễn các con đường tín hiệu ngừng chu kỳ tế bào

Ngoài ra, những ảnh hưởng khác có thể kể đến như biến đổi hình thái và mất tính toàn vẹn cấu trúc, tái cấu trúc chất nền ngoại bào, suy giảm khả năng tân tạo mạch, suy giảm chức năng ty thể,…

3. Những thách thức và lời giải cho tương lai y học tái tạo

Hạn chế cố hữu trong các nghiên cứu hiện tại chủ yếu là thiếu tiêu chuẩn thống nhất. Khái niệm “người hiến lớn tuổi” chưa được quy chuẩn đồng bộ. Hơn 91% các nghiên cứu dùng nhuộm SA-β-gal để xác định lão hóa, nhưng chỉ khoảng một nửa đo lường chỉ số p16, khiến việc so sánh ngưỡng lão hóa giữa các phòng thí nghiệm gặp khó khăn. Do sự khác biệt lớn về kỹ thuật và mô hình, nhóm tác giả chưa thể tiến hành phân tích gộp (meta-analysis) mà phải tổng hợp dưới dạng định tính.

Mặc dù vậy, những phát hiện từ bài tổng quan hệ thống này mang lại giá trị định hướng quan trọng cho thử nghiệm và tiến tới thương mại hóa sản phẩm MSC. Việc siết chặt quy trình kiểm soát cần được ưu tiên hàng đầu, với việc thiết lập các bộ tiêu chuẩn kiểm tra độ lão hóa, đặc tính tế bào và hồ sơ yếu tố gây viêm đối với các sản phẩm dùng cho trị liệu. Việc tối ưu nguồn tế bào cũng là một yếu tố đáng quan tâm, bao gồm lựa chọn người hiến và giới hạn số lần cấy chuyển, ưu tiên sử dụng các dòng MSC trẻ hoặc ứng dụng các phương pháp trẻ hóa tế bào trước khi cấy ghép. Việc áp dụng liệu pháp MSC tự thân cho các bệnh nhân lớn tuổi cũng dần hạn chế, xu hướng chuyển dịch sang sử dụng sản phẩm đồng loài từ người hiến trẻ (MSC dây rốn, màng bánh nhau, máu cuống rốn, răng sữa) để đảm bảo chất lượng, sức sống và hiệu quả điều trị tối ưu.

Tài liệu tham khảo:

Watanabe L.O., et al. (2026). Mesenchymal stem/stromal cell senescence in aging and regenerative medicine: a systematic review. Biogerontology 27, 167. https://doi.org/10.1007/s10522-026-10501-5