Tế bào gốc ung thư: Phần 3. Các chiến lược điều trị nhắm mục tiêu tế bào gốc ung thư

Xem thêm: Phần 1. Nguồn gốc và đặc điểm sinh học của CSCs,  Phần 2. CSCs và khả năng kháng các liệu pháp điều trị

1. Nhắm vào các dấu ấn bề mặt đặc hiệu của CSCs

Một số thụ thể bề mặt có thể biểu hiện ở mức cao hơn trong một số quần thể CSCs so với tế bào ung thư thông thường hoặc tế bào lành, đây là những đích điều trị tiềm năng cho các liệu pháp đặc hiệu CSCs. Những mục tiêu chính bao gồm CD44, CD133, EpCAM, CD123, CD47. Những phương pháp can thiệp được chú ý nhiều nhất bao gồm kháng thể đơn dòng, liên hợp kháng thể - thuốc, và liệu pháp CAR-T/CAR-NK.

Kháng thể đơn dòng (Monoclonal Antibody, MAb) được thiết kế đặc hiệu với một dấu ấn nhất định trên bề mặt CSCs, có khả năng tìm đến tế bào ung thư, bám vào chúng để ức chế tín hiệu duy trì đặc tính CSCs, hoặc “đánh dấu” cho hệ miễn dịch tới tiêu diệt, cũng như làm phương tiện vận chuyển trong liên hợp kháng thể – thuốc (Antibody-Drug Conjugate, ADC). ADC có cấu trúc gồm 3 thành phần chính: kháng thể đơn dòng để nhận diện đặc hiệu kháng nguyên trên bề mặt CSCs, chất liên kết để gắn kháng thể với hoạt chất, và thuốc độc tế bào là hoạt chất hóa trị mạnh để tiêu diệt tế bào. ADC di chuyển trong máu và tìm kiếm CSCs nhờ khả năng nhận diện của kháng thể đơn dòng, sau đó bám vào bề mặt tế bào và thâm nhập vào bên trong, thông qua quá trình phân cắt hoặc phá vỡ chất liên kết để giải phóng hoạt chất vào nội bào, tiêu diệt CSCs mà ít ảnh hưởng đến các tế bào khác xung quanh. Tương tự ADC, sản phẩm công nghệ nano như các hạt nano lipid (lipid nanoparticles, LNPs), các hạt nano polyme (polymeric nanoparticles) được gắn các thành phần hướng đích kháng nguyên bề mặt (như hyaluronic acid có khả năng liên kết với CD44, hoặc aptamer gắn CD133) cũng đang được chú ý đến, với ưu điểm là bảo vệ dược chất không bị phân hủy và vận chuyển thuốc vào bên trong CSCs, ít ảnh hưởng đến tế bào khác.

Một phương pháp can thiệp khác là sử dụng liệu pháp tế bào CAR-T hoặc CAR-NK. Các tế bào này biểu hiện thụ thể kháng nguyên dạng khảm (chimeric antigen receptor – CAR), được thiết kế để nhận diện các kháng nguyên trên bề mặt CSCs (ví dụ CD133 trong u não hoặc CD123 trong bệnh bạch cầu cấp dòng tủy).

2. Ức chế các con đường tín hiệu cốt lõi duy trì đặc tính của CSCs

Nhiều vị trí trên các con đường tín hiệu ở CSCs trở thành điểm can thiệp dược lý để dập tắt chương trình phiên mã duy trì các đặc tính của CSCs. Một số con đường chính và thuốc điều trị theo phương pháp này có thể kể đến:

- Con đường Wnt/β -Catenin đóng vai trò như một bộ máy điều khiển trung tâm đối với CSCs, sự kích hoạt bất thường của con đường này tác động trực tiếp đến hầu hết các đặc tính sinh học quan trọng nhất của CSCs. Các chất ức chế phân tử nhỏ như PRI-724 (ức chế tương tác β-catenin/CBP) và LGK974 (ức chế PORCN, ngăn cản quá trình tiết phối tử Wnt) đang được nghiên cứu nhằm ức chế con đường tín hiệu này..

- Con đường Hedgehog giúp CSCs tái tạo và kháng trị (duy trì trạng thái ngủ/nghỉ, kích hoạt bơm ABC đẩy thuốc và enzyme ALDH1 giải độc, thúc đẩy xơ hóa mô đệm). Các chất ức chế thụ thể Smoothened (SMO) như Vismodegib, Sonidegib có khả năng ngăn chặn con đường tín hiệu này.

- Con đường Notch điều phối sự phân chia tế bào bất đối xứng (từ 1 CSC phân chia thành 1 CSC để duy trì số lượng và 1 tế bào để biệt hóa), chuyển dạng biểu mô – trung mô, tương tác với vi môi trường của CSCs. Chất ức chế γ -secretase (GSIs) có thể ngăn chặn sự giải phóng miền nội bào Notch, từ đó giảm khả năng kháng hóa trị của CSCs.

- Trục PI3K/AKT/mTOR và JAK/STAT3 là trục tín hiệu trung tâm điều hòa sự tăng trưởng, sống sót và chuyển hóa của tế bào. Các thuốc ức chế từng giai đoạn trên trục này như Buparlisib (nhắm đích PI3K) hay Everolimus (nhắm đích mTOR) giúp ngăn chặn các con đường chuyển hóa và sinh tồn của CSCs.

3. Liệu pháp ép biệt hóa 

Thay vì cố gắng tiêu diệt CSCs ở trạng thái ngủ/nghỉ, chiến lược này sử dụng các tác nhân hóa học để ép chúng phải biệt hóa thành tế bào ung thư thông thường hoặc mất đặc tính tự đổi mới. Quá trình này làm suy giảm khả năng tự đổi mới và duy trì quần thể CSCs, đồng thời có thể làm tăng độ nhạy của chúng với các phương pháp điều trị truyền thống. Các tác nhân điển hình có thể kể đến như All-trans retinoic acid (ATRA) đã chứng minh hiệu quả đột phá trong bệnh bạch cầu cấp dòng tiền tủy, hay các chất ức chế DNA methyltransferase (DNMT) và histone deacetylase (HDAC) để tái hoạt động các gen biệt hóa bị khóa.

4. Tác động vào các con đường chuyển hóa đặc trưng của CSCs

CSCs có sự linh hoạt chuyển hóa đặc biệt để tồn tại trong điều kiện khối u khắc nghiệt, đặc điểm này có thể được khai thác làm đích điều trị mà ít ảnh hưởng đến các tế bào khác. Nhiều loại CSCs phụ thuộc vào quá trình hô hấp ty thể để duy trì hoạt động sống, do đó các chiến lược nhắm vào chuyển hóa ty thể, chẳng hạn sử dụng metformin, hoặc ức chế BCL-2 bằng venetoclax kết hợp với azacitidine trong bệnh bạch cầu cấp dòng tủy, có thể làm suy giảm hoạt động chuyển hóa và khả năng sống sót của CSCs. Nguồn năng lượng dự phòng cũng có thể bị cắt nhờ sử dụng các chất ức chế glutaminase (chặn con đường chuyển hóa glutamine) hay ức chế CPT1A (chặn chuyển hóa acid béo). Các chất ức chế aldehyde dehydrogenase (ALDH) cũng được sử dụng để bất hoạt khả năng giải độc nội bào, khiến CSCs tích tụ gốc oxy hóa tự do và bị tiêu diệt bởi hóa – xạ trị.

5. Phá vỡ ổ CSCs và vi môi trường khối u

Các ổ CSC (CSC niche) là một vi môi trường chuyên biệt bao quanh CSCs, nó bao gồm nhiều loại tế bào khác nhau, các yếu tố tiết (như cytokine, chemokine), chất nền ngoại bào cùng các điều kiện lý – hóa đặc thù.

Một số chiến lược nhắm vào các ổ CSC như:

- Phá hủy cấu trúc chất nền ngoại bào (Extracellular Matrix, ECM): Nhắm vào các enzyme MMPs hoặc LOX để phá vỡ cấu trúc vi môi trường nâng đỡ CSCs.

- Ức chế tín hiệu cytokine/chemokine để loại bỏ sự bảo vệ CSCs từ vi môi trường, ví dụ Reparixin (ức chế CXCR1/CXCR2) hoặc các chất ức chế IL-6/STAT3.

- Thay đổi tình trạng thiếu oxy: Sử dụng chất ức chế các yếu tố cảm ứng thiếu oxy (Hypoxia-Inducible Factor – HIF) để làm mất môi trường duy trì tính gốc của CSCs.

- Ức chế mạch máu: Dùng chất chống tạo mạch (như chất kháng yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu – VEGF) để ức chế sự hình thành mạch máu nuôi dưỡng ổ CSC.

- Thay đổi phản ứng miễn dịch: chặn điểm kiểm soát miễn dịch CD47-SIRPα để kích thích đại thực bào tiêu diệt CSCs, kết hợp các thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch khác (như PD-1/PD-L1) để khôi phục khả năng nhận diện và tiêu diệt CSCs của tế bào T CD8+, đảo ngược sự phân cực đại thực bào từ dạng M2 (bảo vệ khối u) sang dạng M1 (tiêu diệt tế bào u), chế ngự các tế bào ức chế có nguồn gốc từ dòng tủy (Myeloid-Derived Suppressor Cells, MDSCs),…

Những thách thức và triển vọng tương lai

CSCs là một trong những rào cản quan trọng đối với hiệu quả điều trị lâu dài, vì vậy tiêu diệt tận gốc quần thể CSCs trở thành một trong những mục tiêu chính trong điều trị nhóm bệnh lý ác tính này. Những thách thức lớn nhất bao gồm vấn đề độc tính trên tế bào gốc bình thường (CSCs và tế bào gốc bình thường có chung nhiều dấu ấn bề mặt và con đường tín hiệu), sự kích hoạt con đường tín hiệu thay thế (khi con đường tín hiệu này bị khóa, CSCs nhanh chóng kích hoạt con đường khác để sinh tồn và duy trì đặc tính), sự linh hoạt kiểu hình (chuyển đổi giữa trạng thái gốc và biệt hóa, khiến việc điều trị bằng một liệu pháp đơn lẻ thường thất bại). Chiến lược điều trị tối ưu trong tương lai đòi hỏi phải kết hợp giữa phá hủy khối u chính và nhắm mục tiêu CSCs để diệt trừ nguồn gốc tái phát.

Tài liệu tham khảo:

1. Chu X., et al. (2024). Cancer stem cells: advances in knowledge and implications for cancer therapy. Signal Transduction and Targeted Therapy 9, 170. https://doi.org/10.1038/s41392-024-01851-y

2. Lee H., et al. (2025). Cancer stem cells: landscape, challenges and emerging therapeutic innovations. Signal Transduction and Targeted Therapy 10, 248. https://doi.org/10.1038/s41392-025-02360-2