Những dấu hiệu đặc trưng của ung thư (The Hallmarks of Cancer)

1. Khái quát về ung thư

Theo thống kê của Tổ chức Y tế Thế giới (WHO), ung thư là nguyên nhân gây tử vong đứng thứ hai trên toàn thế giới với khoảng 20 triệu ca mới mắc và gần 10 triệu người tử vong hằng năm, và có xu hướng ngày càng tăng trong những năm tiếp theo. Ung thư là tập hợp các bệnh lý liên quan đến việc tăng sinh tế bào mất kiểm soát, những tế bào đó có khả năng xâm lấn và phá hủy các mô khác trong cơ thể. Các tế bào ung thư có thể xuất hiện ở một khu vực sau đó lan ra các vùng khác, có thể tạo nên một khối u rõ ràng, nhưng đôi khi cũng có thể được phân bố đều (không tạo nên bướu rõ ràng). Có hơn 100 loại ung thư khác nhau, thường được gọi tên theo cơ quan mà nó phát sinh, ví dụ: ung thư đại trực tràng, ung thư tuyến giáp, ung thư tụy,… Ung thư cũng có thể được gọi theo loại tế bào hình thành chúng như ung thư biểu mô (carcinoma), ung thư mô liên kết (sarcoma), bệnh bạch cầu (leukemia),…

Năm 2000, Robert Weinberg và Douglas Hanahan đã mô tả 6 đặc điểm mà hầu hết (nếu không muốn nói là tất cả) các loại ung thư ở người đều có, bên cạnh “đặc điểm hỗ trợ” các tế bào tiền ác tính có được 6 dấu hiệu đặc trưng đó, đây là bài viết gốc về “The Hallmarks of Cancer”. Những tiến bộ trong nghiên cứu ung thư đã thúc đẩy Weinberg và Hanahan cập nhật năm 2011, và gần nhất Hanahan đã xem xét lại danh sách này năm 2022.

**Những dấu hiệu đặc trưng của ung thư - mô tả mới nhất năm 2022**

2. Mô tả đầu tiên năm 2000 về những dấu hiệu đặc trưng của ung thư

- Tự cung cấp tín hiệu tăng trưởng: Khác với tế bào bình thường cần có tín hiệu tăng trưởng từ bên ngoài để nhân lên, các tế bào ung thư tự tạo ra hầu hết các tín hiệu tăng trưởng nhằm làm giảm đáng kể hoặc loại bỏ sự phụ thuộc của chúng vào các kích thích bên ngoài.

- Không nhạy cảm với các tín hiệu ức chế tăng trưởng: Các tế bào bình thường được điều hòa bởi những tín hiệu kiểm soát, đẩy chúng ra khỏi chu kỳ tế bào và đi vào trạng thái nghỉ tạm thời hoặc biệt hóa sau lần nguyên phân cuối cùng. Các tế bào ung thư tránh các tín hiệu này bằng cách phá vỡ các điểm kiểm soát chu kỳ tế bào, giúp chúng có thể nhân lên vô hạn.

- Tránh sự chết tế bào theo chương trình (Apoptosis): Apoptosis là một dạng chết tế bào theo chương trình đóng vai trò quan trọng trong việc loại bỏ các tế bào dư thừa, bị tổn thương hoặc những tế bào sai hỏng, bất thường. Những tế bào ung thư tránh được các cơ chế đưa chúng vào apoptosis và phát triển mất kiểm soát.

- Tiềm năng sao chép vô hạn: Các tế bào bình thường sẽ ngừng phân chia tại một thời điểm nhất định do sự rút ngắn đầu mút nhiễm sắc thể (telomere). Các tế bào ung thư mất cơ chế kiểm soát đó nhờ sự kích hoạt enzyme telomerase để kéo dài đầu mút nhiễm sắc thế, giúp chúng phân chia vô hạn và trở thành tế bào bất tử.

- Sự hình thành mạch máu: Khối u có thể giải phóng các tín hiệu kích thích tạo mạch máu, nhờ đó có nguồn cung cấp oxy và chất dinh dưỡng để chúng phát triển.

- Xâm lấn mô và di căn: Tế bào ung thư có thể tách khỏi vị trí hoặc cơ quan ban đầu để xâm lấn các mô xung quanh và lan rộng (di căn) đến các bộ phận xa của cơ thể. Đây là yếu tố quyết định khối u lành tính hay ác tính, và là đặc tính cho phép chúng phát tán khắp cơ thể. Các tế bào ung thư phải trải qua vô số thay đổi để có được khả năng di căn, bắt đầu bằng sự xâm lấn cục bộ vào các mô xung quanh, sau đó xâm lấn các mạch máu, tồn tại trong môi trường khắc nghiệt của hệ tuần hoàn, thoát khỏi hệ thống này và bắt đầu phân chia trong mô mới.

- Sự bất ổn của hệ gen (đặc điểm hỗ trợ): Các đặc điểm trên có được thông qua những thay đổi trong bộ gen của tế bào ung thư. Hiện nay người ta đã biết trong các tế bào ung thư có sự kích hoạt các gen gây ung thư (oncogene) và ức chế các gen kiềm chế khối u (tumor suppresor gene). Hiểu một cách đơn giản, một số kiểu gen đột biến mang lại lợi thế chọn lọc cho một số nhóm tế bào, và ung thư tiến triển trải qua nhiều bước là kết quả của một chuỗi những sự thích nghi được kích hoạt bởi sự tích lũy ngẫu nhiên các kiểu gen đột biến.

**Mô tả đầu tiên về những dấu hiệu đặc trưng của ung thư theo Hanahan và Weinberg năm 2000**

3. Thế hệ tiếp theo về những dấu hiệu đặc trưng của ung thư (2011)

- Thay đổi sự trao đổi chất của tế bào: Các tế bào bình thường sử dụng oxy để chuyển hóa glucose tạo ra năng lượng, còn các tế bào ác tính có xu hướng chuyển sang quá trình đường phân hiếu khí (được gọi là hiệu ứng Warburg), mặc dù hiệu quả tạo năng lượng thấp hơn nhưng nhanh hơn và tạo ra một số chất trung gian hỗ trợ quá trình tăng sinh nhanh chóng của tế bào ung thư. Ngoài ra, các tế bào ung thư có thể sử dụng lactate làm nguồn năng lượng chính của chúng.

- Trốn tránh hệ thống miễn dịch: Các tế bào ung thư sử dụng nhiều chiến lược khác nhau cho phép chúng trốn tránh hệ thống miễn dịch của cơ thể. Một trong những cơ chế phổ biến nhất là biểu hiện protein PD-L1 và ức chế biểu hiện MHC I trên bề mặt khiến tế bào T không nhận diện được.

- Phản ứng viêm thúc đẩy hình thành khối u (đặc điểm hỗ trợ): Viêm là phản ứng bảo vệ bình thường của cơ thể đối với những tác nhân gây bệnh hoặc tổn thương. Tuy nhiên, các bằng chứng đã cho thấy tác dụng ngược lại ở trong các khối u, phản ứng viêm là yếu tố tăng cường cho quá trình hình thành và tiến triển của khối u, có khả năng thúc đẩy sự phát triển của khối u mới phát triển thành ung thư hoàn chỉnh. Các tế bào viêm có thể giải phóng các chất hóa học có khả năng gây đột biến đối với các tế bào ung thư gần đó, đẩy nhanh quá trình chọn lọc di truyền của chúng theo hướng ác tính hóa cao hơn.

**Cập nhật về những dấu hiệu đặc trưng của ung thư theo Hanahan và Weinberg năm 2011**

4. Những chiều hướng mới (2022)

- Mở khóa tính mềm dẻo về kiểu hình: Các tế bào bình thường khi biệt hóa sẽ ngừng tăng sinh vĩnh viễn và chỉ thực hiện chức năng, ngược lại các tế bào ác tính tránh được sự biệt hóa và mở khóa cái được gọi là tính mềm dẻo kiểu hình để tiếp tục phát triển. Có nhiều cách để chúng làm điều này, ví dụ các tế bào đang tiến tới biệt hóa hoàn toàn sẽ giải biệt hóa để trở lại giống tế bào tiền thân, các tế bào ung thư có nguồn gốc từ tế bào chưa biệt hóa sẽ dừng quá trình biệt hóa, hoặc các tế bào đã được định hướng biệt hóa theo kiểu nhất định có thể chuyển chương trình (hoặc biệt hóa chéo) để hình thành những đặc điểm không liên quan đến định hướng biệt hóa ban đầu của chúng.

- Các tế bào lão hóa: Lão hóa tế bào là một dạng ngừng tăng sinh thường không thể đảo ngược, bổ sung cho quá trình chết tế bào theo chương trình để vô hiệu hóa và loại bỏ kịp thời các tế bào bệnh, rối loạn chức năng hoặc không cần thiết. Tuy nhiên những bằng chứng hiện nay cho thấy các tế bào lão hóa là một thành phần quan trọng của vi môi trường khối u, trong một số bối cảnh nhất định chúng có thể kích thích sự phát triển của khối u và tiến triển ác tính.

- Tái lập trình di truyền ngoại gen không đột biến (đặc điểm hỗ trợ): Di truyền ngoại gen (epigenetic) là thuật ngữ để chỉ những thay đổi về mặt di truyền trong kiểu hình tế bào nhưng không thay đổi về số lượng bản sao cũng như trình tự trong chuỗi DNA, bao gồm các cơ chế methyl hóa cytosine trên DNA, methyl hóa/acetyl hóa/phosphoryl hóa histone, hay RNA không mã hóa. Những cơ chế đó có thể điều hòa các gen để thay đổi biểu hiện gen, kích hoạt các gen chỉ hoạt động trong giai đoạn phôi sớm giúp tế bào liên tục phân chia, thay đổi vi môi trường khối u,… từ đó thúc đẩy sự phát triển của khối u.

- Sự đa hình hệ vi sinh vật (đặc điểm hỗ trợ): Cơ thể chúng ta bị xâm chiếm bởi một lượng lớn các vi sinh vật (gần 40 nghìn tỷ tế bào) sống trong các cơ quan của cơ thể, gọi là microbiome, chúng đóng góp quan trọng đối với sức khỏe con người. Nhiều loài vi sinh vật trong số này gây nên những tác dụng chống lại hoặc thúc đẩy bệnh ung thư, cũng như phản ứng của cơ thể đối với các liệu pháp điều trị.

**Những bổ sung về những dấu hiệu đặc trưng của ung thư theo Hanahan năm 2022**

5. Những thông tin trái chiều

- Ngay sau phiên bản đầu tiên, Lazebnik đã có bài viết trên Nature Reviews Cancer năm 2010 chỉ ra rằng 5 trong số đó cũng là đặc điểm của khối u lành tính, chỉ có khả năng xâm lấn và di căn là đặc trưng cho các tế bào ác tính

- Năm 2013, Sonnenschein và Soto cho rằng dữ liệu gốc cho hầu hết các dấu hiệu này còn thiếu, đồng thời chỉ ra ung thư là một căn bệnh ở cấp độ mô và các dấu hiệu ở cấp độ tế bào này gây nên những hiểu lầm về bản chất của ung thư.

- Năm 2017, Fouad và Aanei cho rằng các dấu hiệu này có sự trùng lặp (tự cung cấp tín hiệu tăng trưởng và không nhạy cảm với tín hiệu ức chế tăng trưởng), hoặc chưa chính xác (apoptosis có xảy ra ở tế bào ung thư), các dấu hiệu đều được mổ xẻ kỹ và chỉ ra một số điểm bất hợp lý.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Hanahan D., and Weinberg, R.A. (2000). The hallmarks of cancer. Cell, 100(1), 57-70.

2. Hanahan D., and Weinberg, R.A. (2011). Hallmarks of cancer: the next generation. Cell, 144(5), 646-674.

3. Hanahan D. (2022). Hallmarks of cancer: new dimensions. Cancer discovery, 12(1), 31-46.

4. Lazebnik Y. (2010). What are the hallmarks of cancer?. Nature Reviews Cancer, 10(4), 232-233.

5. Sonnenschein C., and Soto A.M. (2013). The aging of the 2000 and 2011 Hallmarks of Cancer reviews: a critique. Journal of biosciences, 38, 651-663.

6. Fouad Y. A., and Aanei C. (2017). Revisiting the hallmarks of cancer. American journal of cancer research, 7(5), 1016.